错误折叠和聚集的α-突触核蛋白（α-synuclein，α-Syn）是帕金森病、路易体痴呆和多系统萎缩等突触核蛋白病的标志性病理结构的主要成分[1, 2]。错误折叠的α-突触核蛋白可以以朊病毒样方式逐渐扩散，进一步诱导形成α-突触核蛋白病理[3]。因此，深入了解α-突触核蛋白的内化和传递将有助于提高对突触核蛋白病病理进展的理解。有研究指出，低密度脂蛋白受体相关蛋白1（Low-density lipoprotein receptor-related protein 1, LRP1）被认为是一种多功能内吞受体，在帕金森病患者的神经元中表达升高。α-突触核蛋白可以通过血脑屏障进出大脑，而低密度脂蛋白受体相关蛋白1参与了α-突触核蛋白的外排[4, 5]。然而，低密度脂蛋白受体相关蛋白1与帕金森病中α-突触核蛋白的聚集和传递是否存在直接联系尚不清楚。
中国桂林医学院附属医院陈敏教授团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“LRP1 mediates α-synuclein transmission from striatum to substantia nigra in Parkinson’s disease”的研究，发现低密度脂蛋白受体相关蛋白1参与了α-突触核蛋白在帕金森病模型大脑黑质纹状体系统中的传递与扩散，且低密度脂蛋白受体相关蛋白1可能通过与α-突触核蛋白蛋白N端赖氨酸残基发生作用，参与调控α-突触核蛋白在帕金森病黑质纹状体系统中的传递。这为干预或治疗与α-突触核蛋白聚集和传递相关的疾病提供了潜在的治疗靶点。
展开剩余78%利用α-突触核蛋白预成型纤维（preformed fibrils, PFF）能够诱导正常蛋白转化为不溶性聚集体并在整个大脑中扩散的特点[6, 7]，陈敏等建立了纹状体注射预成型纤维的帕金森病动物模型，发现在帕金森病模型中，预成型纤维诱导的帕金森病小鼠纹状体及黑质α-突触核蛋白的表达增加的同时，存在低密度脂蛋白受体相关蛋白1的表达增加（图1）。而敲低低密度脂蛋白受体相关蛋白1的表达可以明显减少α-突触核蛋白的表达及多巴胺能神经元损伤。这些结果表明，低密度脂蛋白受体相关蛋白1介导了α-突触核蛋白在帕金森病小鼠黑质纹状体系统的传递。进一步的细胞实验研究发现，α-突触核蛋白的N端参与了低密度脂蛋白受体相关蛋白1介导的α-突触核蛋白摄取及扩散，并且其中的赖氨酸残基可能发挥了主要作用（图2）。
图1 低密度脂蛋白受体相关蛋白1参与α-突触核蛋白在黑质纹状体中的扩散过程
图2 低密度脂蛋白受体相关蛋白1通过α-突触核蛋白 N端赖氨酸残基介导其摄取扩散
综上所述，低密度脂蛋白受体相关蛋白1可通过与α-突触核蛋白 N端赖氨酸残基作用，介导了α-突触核蛋白在帕金森病黑质纹状体系统中从纹状体到黑质的病理传递。神经元中的低密度脂蛋白受体相关蛋白1可能是α-突触相关神经退行性疾病潜在的新治疗靶点。当然，研究存在一定的局限性。如丝氨酸129磷酸化（pS129）是病理性α-突触核蛋白重要修饰之一，已被证明会影响α-突触核蛋白的细胞毒性和播种活性，低密度脂蛋白受体相关蛋白1是否参与病理性α-突触核蛋白尤其是pS129-α-突触核蛋白的形成或传递，还有待进一步探讨。
原文链接：https://doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-23-01965
参考文献
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[3] Liu D, Guo JJ, Su JH, et al. Differential seeding and propagating efficiency of α-synuclein strains generated in different conditions. Transl Neurodegener. 2021;10(1):20.
[4] Sui YT, Bullock KM, Erickson MA, et al. Alpha synuclein is transported into and out of the brain by the blood-brain barrier. Peptides. 2014;62:197-202.
[5] Wilhelmus MM, Bol JG, Van Haastert ES, et al. Apolipoprotein E and LRP1 increase early in Parkinson's disease pathogenesis. Am J Pathol. 2011;179(5):2152-2156.
[6] Luk KC, Kehm VM, Zhang B, et al. Intracerebral inoculation of pathological α-synuclein initiates a rapidly progressive neurodegenerative α-synucleinopathy in mice. J Exp Med. 2012;209(5):975-986.
[7] Karampetsou M, Ardah MT, Semitekolou M, et al. Phosphorylated exogenous alpha-synuclein fibrils exacerbate pathology and induce neuronal dysfunction in mice. Sci Rep. 2017;7(1):16533.
文章来源：Luo H, Peng C, Wu C, Liu C, Li Q, Yu S, Liu J, Chen M (2026) Low-density lipoprotein receptor–related protein 1 mediates α-synuclein transmission from the striatum to the substantia nigra in animal models of Parkinson’s disease. Neural Regen Res 21(4):1595-1606.
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